锝亚甲基二膦酸盐注射液治疗类风湿关节炎专家(3)

类风湿关节炎(RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫性疾病，流行病学调查显示，RA全球发病率为0.5%～1%，中国大陆地区发病率为0.42%，总患病人群约500万，男女患病比率约为1∶4[1-2]。RA不仅造成患者身体机能、生活质量和社会参与度下降，也给患者家庭和社会带来巨大的经济负担[3]。

由于RA的发病机制复杂，患者个体化差异较大，各药物治疗机制及不良反应不同，患者预后不同，使得有些骨破坏表现、药物治疗不耐受的患者缺乏指南外的有效治疗方式。2015年，曾小峰教授(中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科主任)牵头组建的中国类风湿关节炎数据平台——国家风湿病数据中心(CRDC)的真实世界研究数据中发现锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐(以下简称“99Tc-MDP”)能为RA并发骨质疏松等骨破坏疾病、常规药物治疗不耐受等患者提供有效的治疗。作为原研的国产药品，因没有相应指南的整理推荐，99Tc-MDP的使用缺乏统一的标准，为了临床上更加科学、合理和规范的使用99Tc-MDP，让更多患者获益，经国家风湿病数据中心及部分CREDIT专家(CREDIT：中国类风湿关节炎直报项目，于2017年整合了CRDC项目后成立的能容纳更多疾病病种及医疗团队的直报平台)成立小组，制定本共识。

专家共识组由国内18家单位的19位风湿界专家组成，专家共识组主席由中国医学科学院北京协和医院曾小峰担任。各专家熟练掌握RA规范诊疗，有丰富的临床使用99Tc-MDP经验。

共识会开展流程

1.2018年1月专家共识组确定意向后，根据多年的用药经验及99Tc-MDP治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、骨质疏松、股骨头坏死等疾病的中文核心及外文文献内容为基础，以99Tc-MDP治疗类风湿关节炎为核心适应证，起草专家共识初稿。

2.2018年3月，专家共识组成员在北京对初稿涉及的治疗内容，治疗目标，推荐方法进行了讨论并评分。根据统计，由于平均评分小于9分，专家共识组决定对推荐条目“99Tc-MDP治疗RA的最佳剂量和疗程根据患者的个体化达标情况进行调整”进行删除。

3.2018年4月，专家共识组第一整理人根据专家共识组成员的讨论结果以及评分，对评分小于9分的推荐条目进行讨论并修改，确定了专家共识修改稿。

4.2018年5月，专家共识组成员在全国风湿年会举办期间，对共识修改稿进行了讨论总结，并对最终的推荐条目进行打分，在推荐的6条专家共识中，专家共识组每位成员对每条的评分都超过了9分(获益远超风险)，专家组负责人根据打分情况，确定了共识终稿。

专家组在99Tc-MDP专家共识的制定中，秉承客观，严谨，科学的态度进行共识的起草，讨论，修稿，希望能通过本专家共识使临床医生更加科学、合理和规范的使用99Tc-MDP，为更多适用于99Tc-MDP治疗的患者带来收益。

参 考 文 献

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锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液(以下简称“99Tc-MDP”)为中国原研药物，被批准用于治疗类风湿关节炎(RA)等风湿免疫病，能够靶向浓聚在异常骨代谢的骨组织部位，调节骨免疫，增加骨密度，修复骨微结构，起到治疗作用[1-4]。自2000年上市以来，99Tc-MDP广泛应用于RA等的治疗，积累了大量的实践经验。根据国家风湿病数据中心(CRDC)的统计，2017年99Tc-MDP在中国RA患者中的使用率为7.7%。为了在临床上更加科学、合理和规范的使用99Tc-MDP，使更多的患者获益，特制定本专家共识(表1)，共识产生过程见附件。199Tc-MDP可用于治疗RA99Tc-MDP具有抗炎镇痛、免疫调节、延缓骨质破坏进展的作用，可以抑制肿瘤坏死因子(TNF)-α、白介素(IL)-1、IL-6、基质金属蛋白酶(MMP)-3的表达；还可以上调抗炎细胞因子，如转化生长因子(TGF)和IL-10。这些作用机制是治疗RA的重要基础[5-6]。随机对照试验(RCT)及临床对照试验结果显示经99Tc-MDP治疗后，RA患者的晨僵时间、压痛和肿胀关节数、医生对病情的评估等临床指标均有显著改善，血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)等炎症指标明显下降[7]。299Tc-MDP联合传统合成改善病情抗风湿药物(csDMARDs)治疗RA的疗效可能优于单独使用csDMARDs1项纳入177例活动性RA患者的双盲双模拟RCT多中心研究显示：联合组(99Tc-MDP 联合MTX)59例， MTX组59例，99Tc-MDP组59例，治疗48周后ACR20分别为77.97%，69.49%， 50.85%(三组间比较差异具有统计学意义，P=0.001 4),联合组的有效率优于单药治疗组。影像学评价(即48周时总Sharp评分较基线值的变化)显示联合组改善尤为明显，总分降低(3.)分， MTX组总分增加(0.)分。各组药物之间总的不良反应发生率差异无统计学意义。该研究表明99Tc-MDP与MTX联合治疗RA患者具有显著的疗效和良好的安全性。99Tc-MDP与MTX联合治疗对RA影像学改善明显，对骨侵蚀具有修复作用。表1锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液在RA中的应用共识要点Table1Chinese expert consensus of99Tc-methylene diphosphonate in treatment of rheumatoid arthritis条目内容同意度? (x±s)199Tc-MDP可用于治疗RA9.-MDP联合csDMARDs治疗RA的疗效可能优于单独使用csDMARDs9.在合并骨质疏松的RA患者中,应用99Tc-MDP治疗可能更多获益9.-MDP治疗RA的最佳剂量和疗程需要更多循证医学证据来确定9.-MDP的总体安全性良好9.-MDP具有潜在的其他适应症,但需更多临床证据9.-MDP：锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液；RA：类风湿关节炎；csDMARDs：传统合成改善病情抗风湿药;*专家对各条目进行评分(0分代表完全不同意该条目的内容，10分代表完全同意该条目的内容)，统计全体专家的评分并计算即为该条目的同意度(推荐力度)通过对13项RCT研究，对共933例(99Tc-MDP联合csDMARDs组467例，单用csDMARDs组466例)RA患者进行荟萃分析，结果表明99Tc-MDP联合csDMARDs治疗RA的总有效率优于单用csDMARDs组，差异具有统计学意义[OR=6.44，95% CI(4.19，9.90)，P<0.01][8]。在改善晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数的临床症状方面及改善ESR、CRP和类风湿因子(RF)实验室指标方面均优于单用csDMARDs治疗，差异具有统计学意义。3 并发骨质疏松的RA患者应用99Tc-MDP治疗可能更多获益多项临床对照研究显示，对于RA并发骨质疏松患者，99Tc-MDP既可控制RA病情活动，又可缓解骨质疏松所致的骨痛，改善骨密度[9-10]。499Tc-MDP治疗RA的最佳剂量和疗程需要更多循证医学证据确定目前推荐用药剂量和疗程为11～22 mg/d(2～4套/d)(建议单日使用剂量不要超过22 mg)，持续用药7～14 d为1个疗程，单疗程建议不少于165 mg(30套)，平均3个疗程/年；同时建议从治疗次年开始，每年进行一个疗程的治疗，以维持疗效。根据CRDC数据统计分析，按推荐剂量和疗程用药，可缓解临床症状。文献报道，每月应用不少于165 mg(30套)，连续治疗3个月，能够显著降低RA疾病活动度、改善关节功能[11-13]。599Tc-MDP总体安全性良好99Tc-MDP所含99Tc是稳定的同位素，放射性剂量水平低，在运输、配制、使用中对人体无辐射损伤[14-15]。通过对12项RCT研究比较99Tc-MDP联合csDMARDs组与单用csDMARDs组治疗RA的不良反应发生率，共704例患者进行Meta分析，结果显示两组间不良反应发生率相似[OR=0.91，95% CI(0.58，1.41)，P=0.67]，即99Tc-MDP联合csDMARDs治疗RA在疗效肯定的情况下，并未增加不良反应的发生。与99Tc-MDP相关的不良反应主要有局部皮疹和静脉炎，一般程度较轻，多在更换输液部位及减慢滴速后，可自然缓解[8]。偶有患者使用99Tc-MDP后出现一过性的转氨酶升高和可逆性肾功能损害，停药、对症治疗后可好转。临床中应避免99Tc-MDP与其他药物同时输注，如需连续输液，换液时必须使用生理盐水冲管。699Tc-MDP具有潜在的其他适应证，但需更多临床证据文献报道99Tc-MDP对强直性脊柱炎、骨关节炎、骨质疏松等具有治疗作用[16-20]，但尚需高质量的临床研究数据和结果验证，因此有必要进行规范的临床资料收集和用药疗效评估。未来会继续观察99Tc-MDP对骨保护的远期疗效。国家风湿病数据中心及CREDIT专家共识组成员(按姓氏笔划排序)：王友莲 江西省人民医院方勇飞 陆军军医大学西南医院古洁若 中山大学附属第三医院左晓霞 中南大学湘雅医院孙凌云 南京鼓楼医院刘 毅 四川大学华西医院刘升云 郑州大学第一附属医院张卓莉 北京大学第一医院肖卫国 中国医科大学附属第一医院吴振彪 第四军医大学西京医院李梦涛 中国医学科学院北京协和医院李小峰 山西医科大学第二医院武丽君 新疆维吾尔族自治区人民医院宫笑微 齐齐哈尔市第一医院徐 健 昆明医科大学第一附属医院陶 怡 广州医科大学附属第二医院陈进伟 中南大学湘雅二医院黄慈波 北京医院曾小峰 中国医学科学院北京协和医院参 考 文 献[1] Zhao YH, Wang L, Liu Y,et conjugated with methylene diphosphonate ameliorates ovariectomy-induced osteoporotic phenotype without causing osteonecrosis in the jaw [J]. Calcif Tissue Int, 2012, 91:400-408.[2] CHEN J, LAN YY, HE Y, et human osteoblast proliferation, differentiation and expression of osteoprotegerin [J]. Mol Med Rep,2017, 16: 1801-1809.[3] Gong W, Dou H, Liu XQ, et conjugated with methylene diphosphonate inhibits receptor activator of nuclear factor-κB ligand-induced osteoclastogenesis [J]. Clin Exp Pharmacol P, 2012,39:886-893.[4] 罗卉, 左晓霞, 谢艳莉,等.云克对胶原诱导性关节炎大鼠的治疗作用及对血清IL-1β的影响[J].医学临床研究,2006, 23:1417-1422.[5] 穆荣, 陈适, 栗占国, 等.99mTc-亚甲基二膦酸盐在类风湿关节炎的疗效及其对炎性细胞因子的抑制作用[J]. 中华风湿病学杂志, 2004, 8:39-41.[6] SU DL, SHEN MN, GU BJ, et al. 99Tc-methylene dipho-sphonate improves rheumatoid arthritis disease activity by increasing the frequency of peripheral γδ T cells and CD4+CD25+Foxp3+Tregs[J]. Int J Rheum Dis, 2014, 19:586-593.[7] Mu R, Liang J, Sun L, et al. A randomized multicenter clinical trial of 99 Tc-methylene diphosphonate in treatment of rheumatoid arthritis[J]. Int J Rheum Dis, 2018, 21:161-169.[8] 司霞, 王莉, 马卓, 等.99锝-亚甲基二膦酸盐联合慢作用抗风湿药治疗类风湿关节炎的Meta分析[J].中国药物应用与监测, 2014, 11:267-271.[9] 刘爱学, 王慧凤, 李中文, 等. 云克联合辛伐他汀治疗类风湿性关节炎骨质疏松疗效观察[J]. 中国骨质疏松杂志, 2011, 17：340-343.[10] 库尔班江, 木亚赛尔, 武丽君.99锝-亚甲基二膦酸盐治疗类风湿关节炎继发骨质疏松骨痛的疗效分析[J]. 中国骨质疏松杂志, 2011, 17: 1001-1002.[11] 遇晓，刘建伟，丁峰，王春晓.云克对类风湿关节炎患者骨代谢的影响[J].实用医学志,2016,32: 2465-2467.[12] 焦瑞英, 庞丽霞, 林涛, 等. 锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐治疗老年类风湿关节炎合并骨质疏松的疗效观察[J].中国现代药物应用,2015,9:147-149.[13] 胡佳琳,何菲,王丹.99锝-亚甲基二膦酸盐联合甲氨蝶呤治疗活动性类风湿关节炎疗效观察[J].中国医院药学杂志,2012,32:873-875.[14] 李亚明.核医学教程[M].北京：科学出版社，2014:367-369.[15] 李亚明，安锐，陈萍.“核”你一起医学揭秘[M].北京：科学出版社，2017:153-156.[16] Xu Y, Zhong Y, Zhao M, et al. Effects and safety of99Tc-MDP in patients with refractory ankylosing spondylitis: a 2-stage (30-week follow-up) clinical trial [J]. Clin Exp Rheumatol, 2018, 36:396-404.[17] 朱立娟, 纳世丽. 云克联合盐酸氨基葡萄糖治疗膝骨关节炎效果临床观察[J]. 中国医院药学, 2016, 36:348-348.[18] 张萌萌,刘忠厚, 吴乃宝,等. 云克对绝经后骨质疏松骨代谢调节的作用[J]. 中国骨疏松杂志,2008, 14:659-660.[19] 高乐女, 钟兵, 王勇. 锝[99Tc]-亚甲基二膦酸盐治疗骨质疏松症的研究进展[J]. 中国骨质疏松杂志, 2017, 23:1094-1099.[20] 田丽, 于臻. 云克联合护理干预对痛风性关节炎伴骨质疏松的疗效分析[J]. 中国骨质疏松杂志, 2017, 23:1313-1316.

文章来源：《硅酸盐学报》 网址: http://www.gsyxbzz.cn/qikandaodu/2021/0430/485.html